U Evropskoj uniji registrovano je preko 500.000 medicinskih i in vitro dijagnostičkih sredstava. Stavljanje na tržište ovh proizvoda regulisano je direktivama koje datiraju iz devedesetih godina prošlog veka, zbog čega su – uprkos većem broju izmena i dopuna – danas prevaziđene. Petog aprila ove godine, usvojene su dve nove medicinske regulative koje su zamenile tri postojeće medicinske direktive. Medicinska direktiva za opšta medicinska sredstva (MDD, 93/42/EEC) i za aktivna implantabilna medicinska sredstva (AIMD, 90/385/EEC) zamenjene su Medicinskom regulativom (MDR, 2017/745/EU), dok je direktivu za in vitro dijagnostička sredstva nasledila Regulativa za in vitro dijagnostička sredstva (IVDR, 2017/746/EU). Obe regulative su stupile na snagu 25. maja 2017, ali sa različitim rokom tranzicije: za MDR rok za prelazak iznosi 3, a za IVDR 5 godina. Obe regulative, a naročito regulativa za medicinska sredstva, donose značajne izmene u svojim oblastima.

Izmena nivoa zakona

Evropska unija donosi odluke u 4 nivoa: regulative, direktive, odluke i proporuke. Direktive i regulative imaju univerzalnu ulogu (mada se neke direktive mogu odnositi i na pojedinačne zemlje), s tom razlikom da direktive moraju da budu “transponovane” u lokalno zakonodavstvo (pri čemu mogu biti izmenjene, dopunjene ili na drugi način prilagođene zakonodavstvu jedne zemlje-članice), dok regulativa ima direktnu primenu u svim zemljama članicama, zbog čega se često na srpski jezik prevodi i kao uredba. Ovaj prevod ipak nije sasvim adekvatan, jer regulativu Evropske unije donose Evropski parlament i Savet i njenim donošenjem ukidaju se prethodni lokalni zakoni kao i direktive (kao u slučaju MDR), dok je u srpskom zakonodavstvu uredba podzakonski akt, koji donosi Vlada na osnovu određenog zakona da bi bliže uredila određenu oblast.

Odluku da se umesto dosadašnjih direktiva donesu odgovarajuće regulative, svakako treba posmatrati kao želju za daljom unifikacijom pravnog okvira u jednoj vrlo značajnoj oblasti, koja se odražava u krajnjoj instanci i na zdravlje građana Unije.

Što se srpskog zakonodavstva tiče, novi Zakon o medicinskim sredstvima, koji je u pripremi, se bazira na direktivama (u vreme njegove pripreme još uvek nisu bili objavljeni konačni tekstovi regulativa), ali bi ulaskom Republike Srbije u Evropsku uniju regulative počele direktno da važe i na teritoriji Srbije.

Pregled izmena

Nove regulative unose veći broj izmena u postojeći zakonodavni okvir, od kojih su neke:

• Ažurirana pravila, koja odgovaraju trenutnom stanju tehnologije;
• Uvođenje panela nezavisnih eksperata, kao tela koje će biti direktno uključeno u odlučivanje o usaglašenosti visokorizičnih sredstava sa regulativom (npr. implanti);
• Multicentrična klinička istraživanja, koja se odvijaju u više država-članica, biće pod jedinstvenim nadzorom;
• Mnogi estetski proizvodi će biti pod strožom kontrolom i potpadaće pod Medicinsku regulativu (npr. kontaktna sočiva u boji, koja su do sada bila svrstavana u predmete opšte upotrebe);
• Umesto dosadašnjih 20%, očekuje se da notifikovana tela budu uključena u ocenjivanje oko 80% in vitro dijagnostičkih sredstava;
• Baze podataka o medicinskim sredstvima će biti proširene dodatnim informacijama, od kojih će većina biti dostupna javnosti;
• Uvode se “implantacione kartice” za implante;
• Uvode se dodatni mehanizmi koji će obezbediti da pacijenti mogu da dobiju novčanu nadoknadu u slučaju da trpe negativne posledice primene medicinskog sredstva, a proizvođač nije u stanju da isplati nadoknadu (npr. usled bankrota);
• Obezbeđuje se uniforman postupak kao i jedinstvena i procedura za registraciju medicinskog sredstva na celoj teritoriji Unije.

Proširenje obima primene MDR

Već u uvodnom tekstu Medicinske regulative, a naročito u članu 1 “Predmet i obim”, naglašava se da se Regulativa bavi i predmetima koji nemaju medicinsku namenu, ali zbog svog načina primene, a naročito zbog profila rizika, pokazuju sličnost sa medicinskim sredstvima. Ovi predmeti, pobrojani u aneksu XVI, su:

• Kontaktna sočiva i drugi predmeti namenjeni za aplikaciju na ili u oko;
• Proizvodi koji su namenjeni delimičnoj ili potpunoj implantaciji u ljudsko telo hirurški invazivnim postupcima radi modifikacije anatomije ili fiksiranja delova tela, osim proizvoda za tetovažu i pirsing;
• Supstance, kombinacije supstanci ili predmeti namenjenji za popunjavanje lica, ili drugih delova kože ili sluzokože, supkutanim, submukoznim ili intradermalnim injektovanjem, osim onih koji su namenjeni tetoviranju;
• Oprema namenjena za smanjenje, uklanjanje ili razaranje masnog (adipoznog) tkiva za liposukciju, lipolizu ili lipoplastiku;
• Oprema koja emituje snažno elektromagnetno zračenje (npr. infracrveno, vidljivo ili ultraljubičasto), uključujući i koherentne i nekoherentne izvore bilo da su monohromatski ili širokog spektra, a koja je namenjena uklanjanju tetovaža, podmađivanju kože, uklanjanju dlaka ili drugim nemedicinskim tretmanima kože.
• Oprema namenjena za moždanu stimulaciju koja primenjuje električnu struju, magnetno ili elektromagnetno polje koje prodire kroz lobanju radi modifikovanja neuralne aktivnosti mozga.

Nema razlike u definiciji pratećih sredstava za medicinska sredstva i nemedicinska sredstva iz aneksa XVI, tako da pribor za nemedicinska sredstva takođe potpada pod Medicinsku regulativu.

Klasnična kozmetička sredstva su i dalje pod obimom regulative 1223/2009/EU, i na njih se nova regulativa ne odnosi.

I sama definicija medicinskog sredstva je nešto izmenjena, pa obuhvata i sredstva za “predikciju” bolesti. Inače, pojam “predikcije” nije nigde dalje objašnjen, i pretpostavljamo da će biti predmet nekog od vodiča koji se izdaju redovno radi pojašnjenja propisa u Uniji.

Stroža pravila klasifikacije

Klasifikacija prema rizicima koje medicinska sredstva nose je ostala nepromenjena, na I, IIa, IIb i III klasu. Sama pravila su, pak, nešto stroža:

• Sluzokoža je, za potrebe klasifikacije, izjednačena sa oštećenom kožom, a ne sa intaktnom kao do sada
• Proširen je spisak dugotrajnih implantabilnih medicinskih sredstava koja su klase III umesto dosadašnje IIb:
  • Medicinska sredstva za administraciju lekova
  • Aktivna implantabilna sredstva i njihovi delovi
  • Implanti za grudi i hirurške mrežice
  • Kompletne ili delimične zamene za zglobove, osim njihovih pomoćnih delova (šrafovi, pločice, klinovi i instrumenti)
• Aktivna medicinska sredstva koja emituju jonizujuće zračenje u terapeutske svrhe, kao i medicinska sredstva koja služe za njihovu kontrolu su klasifikovana u III klasu (aktivna medicinska sredstva koja emituju jonizujuće zračenje u dijagnostičke svrhe su ostala u IIb klasi)
• Data su posebna pravila za klasifikaciju softvera, medicinska sredstva namenjena davanju inhalacije i primeni supstanci u telesnim otvorima, kao i za nanomaterijale.

Nove uloge

Pored dosadašnje uloge proizvođača i ovlašćenog predstavnika, definisani su i drugi “ekonomski operateri”: uvoznik i distributer. Uloge uvoznika i distributera opisane su u članovima 13 i 14, respektivno.

Uvoznik ima obavezu da se uveri da je medicinsko sredstvo koje uvozi propisno obeleženo, da postoji odgovarajuća Deklaracija o usaglašenosti, kao i da obavesti proizvođača, a u određenim slučajevima i kompetentno telo (agencije/ministarstva zadužena za poslove medicinskih sredstava) u slučaju da utvrdi neusaglašenost. Podaci o uvozniku moraju da se nalaze na pakovanju medicinskog sredstva ili uputstvu za korisnika. Precizirane su i obaveze uvoznika da medicinsko sredstvo čuva i transportuje pod propisanim uslovima, kao i da vodi evidenciju o pritužbama na kvalitet medicinskog sredstva i da o pritužbama obaveštava proizvođača ili njegovog ovlašćenog predstavnika u Uniji.

Obaveze distributera su slične, uz izuzetak da se podaci o distributeru ne moraju nalaziti na pakovanju odnosno uputstvu za upotrebu medicinskog sredstva.

Opšte (zajedničke, jedinstvene) specifikacije

Regulativa uvodi pojam Opštih specifikacija (Common specification), koje treba da nadomeste ili dopune sistem harmonizovanih standarda, u oblastima u kojima harmonizovani standardi ne postoje ili nisu dovoljni. Opšte specifikacije usvaja Evropska komisija, i one će se primenjivati i na sredstva bez medicinske funkcije koja su pobrojana u aneksu XVI. Kao i harmonizovani standardi, opšte specifikacije predstavljaju osnov za tvrdnju o usaglašenosti sredstva za zahtevima Regulative.

Kvalifikovana osoba

Proizvođači lekova će u članu 15 “Osoba odgovorna za usaglašenost sa regulatornim zahtevima” prepoznati zahtev koji odavno postoji u Dobroj distributivnoj praksi, a to je postojanje kvalifikovane osobe zadužene za regulatorne poslove. Ova osoba mora da ispunjava jedan od sledećih uslova:

• Univerzitetska (ili ekvivalentna) diloma iz medicine, farmacije ili odgovarajuće inženjerske oblasti ili
• Četiri godine profesionalnog iskustva u regulatornim poslovima ili u sistemima menadžmenta kvalitetom u medicinskim sredstvima.

Mala i srednja preduzeća ne moraju da imaju stalno zaposlenu kvalifikovanu osobu, ali moraju da imaju takvu osobu na stalnom raspolaganju.

S obzirom na broj oblasti koje kvalifikovana osoba mora da pokriva, nije nužno da se ovim poslom bavi jedna osoba unutar preduzeća, ali – ako je posao podeljen između više osoba – moraju da budu jasno definisane njihove oblasti rada.

Jedinstvena oznaka

Medicinska regulativa uvodi Jedinstvenu oznaku sredstva (UDI – Unique Device Identifier), koja već postoji kao koncept u Sjedinjenim Državama. UDI će se nalaziti na etiketama, i sadržaće podatke o proizvođaču, proizvodu i proizvodnoj lokaciji. UDI baza podataka tek treba da bude uspostavljena.

Uz bazu UDI, planirano je i pravljenje baza ekonomskih operatera (proizvođači, ovlašćeni predstavnici, uvoznici i distributeri) i medicinskih sredstava.

Ekspertske grupe

Medicinska regulativa predviđa osnivanje ekspertskih panela i ekpertskih laboratorija pri Evropskoj komisiji, koji bi obezbeđivali aktuelne podatke o naučnom, tehnološkom i kliničkom stanju u svojoj oblasti. Najvažniji zadatak ekspertskih panela će biti pregled kliničkih evaluacija za neka medicinska sredstva visokog rizika. Osim toga, u slučaju da postoji sukob mišljenja između proizvođača i notifikovanog tela, proizvođač može da se obrati ekspertskom panelu za mišljenje.

Klinička evaluacija

Jedna od najvećih izmena u odnosu na staru Direktivu, tiče se uzrade kliničke evaluacije. Kao i do sada, svi proizvođači medicinskih sredstava (uključujući klasu I, čiji tehnički fajl ne proveravaju notifikovana tela) imaju obavezu da izrađuju kliničku evaluaciju.

Kliničkom evaluacijom bavi se član 61, kao i sekcija A aneksa XIV. Kliničkim istraživanjima, kao posebnom temom, bavi se čitav aneks XV.

Suštinski, nestaje dosadašnja smernica MEDDEV 2.7/1 za kliničke evaluacije, i procedura izrade kliničkih evaluacija je data sekcijom A u aneksu XIV. (Ovo je inače slučaj i sa nekim drugim smernicama, kao što su smernice za postmarketinčko praćenje ili ovlašćene predstavnike, koje su sada date kroz odgovarajuće anekse Medicinske regulative).

Unet je zahtev po kome je a priori neophodno kliničko istraživanje za medicinska sredstva klase III, osim u slučajevima gde ekvivalentnost može biti dokazana. Izrada kliničke evaluacije putem pretrage literature je postala daleko manje dostupna kao opcija, jer je uz dokazivanje ekvivalentnosti neophodno dokazati i da proizvođač “ima dovoljan nivo pristupa podacima o sredstvima za koja se tvrdi da su ekvivalentna”. U ovom trenutnku stav je notifikovanih tela da se zahteva od proizvođača pristup tehničkom fajlu sredstva za koje se tvrdi da je ekvivalentno. Ako se ovo tumačenje zadrži, dokazivanje putem literaturnih podataka biće moguće samo za OEM/OBL proizvodnju i eventualno kod manjih modifikacija postojećeg proizvoda.

Kliničko istraživanje, onako kako je opisano aneksom XV usaglašeno je sa zahtevima standarda EN ISO 14155.

Postmarketinško praćenje

Još jedna od oblasti nad kojima sa značajno pooštrenim zahtevima je postmarketinško praćenje. Opisano u poglavlju VII MDR, definisan je zahtev za odgovarajućim planiranjem i sprovođenjem postmarketinškog praćenja, a koje za cilj ima definisanje i sprovođenje odgovarajućih korektivnih i preventivnih mera. Praćenje trendova neželjenih događaja (i verovatnoće, i ozbiljnosti) i izveštavanje o njima kroz elektronske alate definisano je kao obaveza proizvođača. Uz to, odgovarajućim organima vlasti zaduženim za nadzor nad medicinskim sredstvima (Competent authority) dat je zadatak da sastavljaju svoje izveštaje o trendovima, na osnovu kojih mogu da zahtevaju od proizvođača sprovođenje odgovarajućih mera.

Postmarketinško kliničko praćenje

Deo Postmarketinškog praćenja, ali i značajan izvor podataka za kliničku evaluaciju, je i postmarketinško kliničko praćenje. Pretpostavka je da će postmarketinčko kliničko praćenje biti naznačajniji alat za opstanak medicinskih sredstava koja se dugo nalaze na tržištu, a čiji klinički podaci (literaturni ili dobijeni kroz klinička istraživanja) ne zadovoljavaju zahteve nove Regulative.

Postmarketinško kliničko praćenje opisano je sekcijom B aneksa XIV, gde se kao ciljevi postmarketinških kliničkih istraživanja navode:

• Potvrda bezbednosti i kliničke efikasnosti medicinskog sredstva tokom celog životnog veka;
• Identifikacija prethodno nepoznatih i monitoring nad poznatim neželjenim efektima;
• Identifikovanje i analiza rizika na osnovu stvarnih podataka;
• Stalno potvrđivanje prihvatljivosti odnosa koristi i rizika koje nosi dato medicinsko sredstvo;
• Istraživanje moguće sistematske zloupotrebe i/ili pogrešne upotrebe medicinskog sredstva.

Bitan preduslov za sprovođenje postmarketinškog kliničkog istraživanja je da proizvod već ima CE znak i da je u istraživanju primenjen u skladu sa deklarisanom nameravanom upotrebom. Ukoliko drugo nije slučaj, već se istraživanje radi za nove indikacije, u pitanju je pravo kliničko istraživanje, na koje se odnosi aneks XV.

Prelazak na novu regulativu

Stare direktive prestaju da važe, kako je rečeno u uvodu, 25. maja 2020 (za opšta i aktivna implantabilna medicinska sredstva), odnosno 25. maja 2022. (za in vitro dijagnostička sredstva). Sredstva koja u tom trenutku budu imala važeći EC sertifikat izdat od strane notifikovanog tela, mogu da budu u prometu i obeležena CE znakom do isteka važenja sertifikata, pod uslovom da su primenjeni zahtevi novih regulativa u oblasti postmarketinškog praćenja. Sredstva koja proizvođači sami označavaju CE znakom (klasa I medicinskih sredstava i samosertifikovana in vitro dijagnostička sredstva) moraju da budu usklađena sa novom regulativom do trenutka isteka važenja direktiva.

Kao završnu napomenu, treba imati u vidu da će biti potrebno usaglašavanje svih medicinskih sredstava sa zahtevima nove regulative, bez obzira na to koliko su sredstva dugo na tržištu. Zbog toga će biti neophodna priprema tehničkog fajla za sva medicinska sredstva, uključujući i izradu kliničke evaluacije po novim zahtevima, tako da organizacije treba da na vreme planiraju svoje aktivnosti u cilju usaglašavanja sa Medicinskom i Regulativom za in vitro dijagnostička sredstva.